１５８２年２月。真田家の主君である武田家は、織田信長の大軍の猛攻を受け窮地に陥っていた。真田昌幸（草刈正雄）は岩櫃城で織田軍を迎え撃つよう武田勝頼（平岳大）に進言。しかし、武田家内部には新参者の真田家を蔑む者たちも多かった。そんなある夜、昌幸の息子・信繁（堺雅人）と兄・信幸（大泉洋）のもとに、勝頼が突然訪れ驚くべきことを伝える。そして、信繁らは決死の逃避行に旅立つことになる！
信繁（堺雅人）と信幸（大泉洋）ら真田家一行は、甲斐の新府城を脱出し、父・昌幸（草刈正雄）の待つ上州・岩櫃城へと向かう。しかし、そこには野盗の群れが待ち構えていた。一方、勝頼（平岳大）は家臣たちの裏切りにあい、武田家は滅亡する。徳川家康（内野聖陽）ら織田方の大軍が、今まさに主家を失った真田家に襲いかかろうとしていた。真田家は、北条氏政（高嶋政伸）につくか上杉景勝（遠藤憲一）につくか決断を迫られる。
昌幸（草刈正雄）は真田家の生き残りをかけ、信幸（大泉洋）に命じて上杉家に密書を送る。しかし、その動きを室賀正武（西村雅彦）の忍びが偵察していた。信繁（堺雅人）は、地侍の娘・梅（黒木華）に加勢するため、幼なじみ・きり（長澤まさみ）とともに室賀の領民たちとの争いに巻き込まれることに。一方、高遠城に乗り込んだ徳川家康（内野聖陽）と本多正信（近藤正臣）、本多忠勝（藤岡弘、）らのもとに、意外な人物が現れる。
昌幸（草刈正雄）は信繁（堺雅人）とともに、織田信長（吉田鋼太郎）との面会に向かう。織田の本陣で、信繁はのちに生涯をかけて争うことになる徳川家康（内野聖陽）と運命的な出会いをする。少しでも有利な条件で織田家臣になろうと真田家は策略をめぐらせるが、そこに家康が大きく立ちはだかる。一方、真田の郷では信幸（大泉洋）が留守を任されていたが、きり（長澤まさみ）や梅（黒木華）をも巻き込んだ一大事が起きていた。
本能寺の変。安土城下の信繁（堺雅人）は京に向かうが、そのすきに松（木村佳乃）を兵たちに奪われてしまう。一方、徳川家康（内野聖陽）と本多忠勝（藤岡弘、）は明智の軍勢から逃れるため、険しい伊賀山中を抜けての脱出を決断。野盗の群れが次々と襲うが、そのときある人物が現れる…。信州で事件を知った昌幸（草刈正雄）は激しく動揺する。再び主を失った真田家を守るため、越後の上杉景勝（遠藤憲一）を頼ろうとするが。
本能寺の変、直後の安土。信繁（堺雅人）は松（木村佳乃）を連れ信濃へ逃げようとするが、明智兵に見つかってしまう。追いつめられた松は思わぬ行動に。真田の郷では、「信長公のあだを討つべし」と正論を主張する信幸（大泉洋）に対して、昌幸（草刈正雄）の策は意表をつくものだった。一方、信長の死を知った北条氏政（高嶋政伸）は、信濃に狙いを定める。北条への恐怖におびえる故郷に、信繁が悲しい知らせとともに帰ってくる。
本能寺の変後の混乱に乗じて、昌幸（草刈正雄）は領地の奪回を狙う。滝川一益（段田安則）と北条氏政（高嶋政伸）が戦っているすきに上州の沼田城と岩櫃城を取り戻す。信繁（堺雅人）は一益に人質に取られていた祖母とり（草笛光子）、きり（長澤まさみ）を救出するため小諸城に潜入。信繁の知恵で成功するかに思われたが…。勢いに乗る北条に周囲の国衆たちがなびく中、昌幸は上杉景勝（遠藤憲一）に会いに行くことを決意する。
北条氏政（高嶋政伸）と上杉景勝（遠藤憲一）。織田軍が撤退した後の信濃をめぐって、川中島を舞台とした大大名同士の直接対決が迫る。真田昌幸（草刈正雄）は上杉に臣従したように見せかけ、北条への寝返りを図る。昌幸の命を受け信繁（堺雅人）は上杉軍に潜入。旧武田家臣の春日信達（前川泰之）への調略に挑む。父の期待に応えようと奮闘する信繁。しかし、昌幸の策には、信繁にも明かされていない真の狙いが隠されていた…
北条・上杉の双方を信濃から撤退させることに成功した昌幸（草刈正雄）は、自らが大名となるべきか、あるいは国衆たちによる独立国家を作るべきか、大きな決断を迫られていた。いずれにしても、反目する室賀正武（西村雅彦）の協力が不可欠であった。一方、信繁（堺雅人）は、手段を選ばない父への割り切れない思いが消えない。梅（黒木華）の一言をきっかけに、信繁は誰にも思いもよらない「命を損なわない戦」のための策を練る。
北条と徳川との突然の和睦に、真田家はとまどっていた。信繁（堺雅人）と信幸（大泉洋）は浜松城に乗り込み家康（内野聖陽）とじか談判。真田のために新たに城を造るよう要求する。しかし、家康は真田にとって大切な沼田領を北条に渡せと言い出す。一方、梅（黒木華）から嬉しい知らせを聞いた信繁は奮起。真田家の苦境を打開するため、一度は裏切った上杉景勝（遠藤憲一）の心を動かそうと、単身で春日山城に向かう。
信繁（堺雅人）は梅（黒木華）を妻に迎えようとするが、薫（高畑淳子）は大反対し、祝言をあげることを決して認めようとしない。きり（長澤まさみ）も、信繁の決意に大きな衝撃を受ける。一方、家康（内野聖陽）と本多正信（近藤正臣）は、昌幸（草刈正雄）を暗殺するよう室賀正武（西村雅彦）に持ち掛ける。室賀の怪しい動きを察知した昌幸は、その真意を確かめるために、信繁の祝言を利用することを思いつくが…
徳川との決裂が決定的となった。上杉の支援を受けるため信繁（堺雅人）は人質として越後へ行き、景勝（遠藤憲一）のもとで暮らすことになる。一方、残された梅（黒木華）は、きり（長澤まさみ）に意外な事実を明かす。謙信ゆずりの名君ぶりを見せる景勝だったが、実は戦続きで疲弊した領国経営に四苦八苦していた。真田が上杉と手を結んだことを知った家康（内野聖陽）は上田に向け侵攻を開始。いよいよ第１次上田合戦が迫る。
ついに徳川家康（内野聖陽）の大軍が上田に押し寄せる。越後から戻った信繁（堺雅人）を加え、真田家は一丸となって昌幸（草刈正雄）の計略を実行、徳川軍を迎え撃つ。お梅（黒木華）の機転をきっかけに、信繁は真田家の家紋「六文銭」の描かれた旗を戦場に高々と掲げる。数倍の数の敵を相手に、昌幸の策は次々と成功。真田家は痛快な番狂わせを演じるが、最後にたった一つの誤算が生じる。信繁が駆けつけた先で見たものとは…。
物語の新たな舞台は大坂。天下をほぼ手中にした羽柴秀吉（小日向文世）が、全国の大名に服従を求めていた。上杉景勝（遠藤憲一）はこれに応じてやむなく上洛。信繁（堺雅人）も景勝に付き従う。徳川家康（内野聖陽）や北条氏政（高嶋政伸）も強大な秀吉の前に決断を迫られる。途方もないスケールを誇る大坂城に入った信繁は、茶々（竹内結子）や石田三成（山本耕史）らと出会い、秀吉の天下取りを間近で目撃することになる。
秀吉（小日向文世）は初めて出会った信繁（堺雅人）をなぜか連れ歩く。戸惑う信繁。実は秀吉は昌幸（草刈正雄）が上洛の命令に従わないことにいらだっていた。徳川家康（内野聖陽）が再び真田を攻めようとしていることに対し、上杉景勝（遠藤憲一）に昌幸を助けてはならぬと命じる秀吉。秀吉が正室の寧（鈴木京香）たち家族とともに無邪気にはしゃぐ裏で、自分の故郷と一族を窮地に追いやろうとしていると気づかない信繁は…。
秀吉（小日向文世）が上杉景勝（遠藤憲一）に真田への支援を禁じたと知った信繁（堺雅人）はショックを受ける。秀吉はその信繁を自らの護衛役、馬廻（まわり）衆に加える。信繁は秀吉と行動を共にするうち、秀吉が熱を上げる茶々（竹内結子）に気に入られてしまう。一方、家康（内野聖陽）は真田攻めの準備を終えようとしていた。昌幸（草刈正雄）は上杉に援軍を求めるが断られてしまう。故郷が絶体絶命の危機を迎える中、信繁は―
信繁（堺雅人）は、秀吉（小日向文世）が家康（内野聖陽）の真田攻めを許したと知り驚く。必死で取り消すよう頼むが、秀吉は取り合わない。昌幸（草刈正雄）は、家康以上に秀吉への警戒を強める。一方、信繁は茶々（竹内結子）に仕えることに。無邪気な茶々は信繁を翻弄する。やがて家康の上洛が決定するが、秀吉はある策を使うために信繁を利用しようとする。さらに、信繁の前に現れたのは、意外な人物によく似た女性であった
家康（内野聖陽）が上洛したことで、ついに昌幸（草刈正雄）も秀吉（小日向文世）に臣従することをようやく決意する。戦国武将として実力で生き抜いてきたプライドを抑えて渋々上洛した昌幸を軽く扱う秀吉。昌幸が隙あらば秀吉を攻めるつもりだと察した信繁（堺雅人）は、父の無念な思いを晴らすため秀吉にじか談判する。一方、苦い上洛を果たした昌幸と信幸（大泉洋）には、その苦労を一気に忘れさせる、嬉しい再会が待っていた。
信繁（堺雅人）は茶々（竹内結子）にせがまれ大坂城の中を二人きりで案内する。まだ若い茶々が過酷な運命を生き抜いていたことを思い知った信繁は、奔放に振る舞う茶々に対し好意を抱いてしまう。九州平定を目前にした秀吉（小日向文世）は茶々を側室にしようと考える。秀吉の周囲は信繁と茶々の仲をいぶかり始める。一方、家康（内野聖陽）は信幸（大泉洋）と、忠勝（藤岡弘、）の愛娘・稲姫（吉田羊）との政略結婚を持ち掛ける。
秀吉（小日向文世）の側室となった茶々（竹内結子）が子を身ごもる。秀吉は有頂天になるが、城下ではそれをやゆする落書きが発見される。信繁（堺雅人）は石田三成（山本耕史）や大谷吉継（片岡愛之助）と犯人探しに乗り出すが、捜査は難航する。怒りがおさまらない秀吉は、犯人が見つからなければ門番や町人たちまでをも処刑すると言い出す。知恵を絞る信繁。豊臣政権への信頼を揺るがしかねない事態に寧（鈴木京香）は…。
待望の嫡男誕生で勢いに乗る秀吉（小日向文世）は、北条氏政（高嶋政伸）に上洛するよう迫る。秀吉に臣従すべきという家康（内野聖陽）の勧めにも耳を貸そうとしない氏政は、逆に秀吉に条件を突きつける。それは真田が治める沼田領を引き渡すようにというもの。自らの領地を勝手に交渉の道具にされ昌幸（草刈正雄）は「戦も辞さぬ」と激怒する。戦国を終わらせようとする秀吉とそれにあらがう父の間で信繁（堺雅人）は板挟みとなる
北条氏政（高嶋政伸）の沼田城明け渡し要求を断固拒否する真田。北条を上洛させたい秀吉（小日向文世）を判事役に、原告・北条、被告・真田の戦国裁判劇の幕が上がる。信繁（堺雅人）は真田の代表として弁舌と胆力の限り北条に勝負を挑む。徳川方の証人・本多正信（近藤正臣）も加わり、一瞬の隙も許されない大論戦が展開。秀吉がいよいよ裁定を下す。武勇によって事を決する時代の終わりに昌幸（草刈正雄）の胸に去来するものは―
秀吉（小日向文世）は２０万を超える兵を集め小田原を包囲するが、関東の覇者のプライドに縛られた北条氏政（高嶋政伸）は絶望的な状況にも降伏を拒否する。昌幸（草刈正雄）と信幸（大泉洋）は北条方の拠点、忍城を攻めあぐねる。秀吉から武功を上げるよう命じられた石田三成（山本耕史）が本陣から乗り込んでくるが、昌幸らと対立する。一方、信繁（堺雅人）は徳川家康（内野聖陽）と大谷吉継（片岡愛之助）に呼び出され―
信繁（堺雅人）は沼田裁定で競り合った本多正信（近藤正臣）、板部岡江雪斎（山西惇）から頼まれ、北条氏政（高嶋政伸）の説得に向かう。降伏するように説くが、氏政は容易には受け入れない。やがて徳川家康（内野聖陽）、上杉景勝（遠藤憲一）、そして昌幸（草刈正雄）が氏政の元をひそかに訪れる。東国でしのぎを削った強敵同士として、秀吉に許しを請い生き延びることを勧める。実力を認め合う者たちの言葉に氏政の下す決断は―
北条の滅亡によって秀吉（小日向文世）の天下統一が完成。しかし、その矢先、秀吉の愛児鶴松が重い病を患う。日に日に悪化する病状。信繁（堺雅人）や三成（山本耕史）は、千利休（桂文枝）のことが頭から離れない。利休は武器商人として北条ともつながり暗躍していたが、それを信繁たちが突き止めると秀吉によって切腹に追い込まれたのだ。利休の呪いを恐れる人々。家康（内野聖陽）は秀吉が嫡男を失った後の天下の行方を思い描く
秀吉（小日向文世）は、関白を秀次（新納慎也）に譲り、明を治めるために大陸に進軍すると言いだす。加藤清正（新井浩文）が朝鮮で苦戦する一方、肥前名護屋に集められた真田昌幸（草刈正雄）や徳川家康（内野聖陽）ら大名たちは、秀吉の発案で仮装大会に駆り出される。信繁（堺雅人）は、昌幸の出し物が秀吉と同じであることを知り大慌てする。そのとき信州上田城では、とり（草笛光子）が最期のときを迎えようとしていた。
秀吉（小日向文世）と茶々（竹内結子）に再び男子が誕生。信繁（堺雅人）は、関白秀次（新納慎也）のそばに付くように命じられる。秀吉との溝が深まることを恐れる秀次は、吉野の花見で能を披露し機嫌をとろうとする。しかし、秀次の能をみた秀吉は…。一方、秀吉は信繁に官位を授けると言いだす。信繁は兄・信幸（大泉洋）にも官位を願い出るが、それを知った信幸は弟に情けをかけられたと激しく憤る。そんな中、秀次が失踪する
秀吉(小日向文世)に再び男子が生まれ、居場所を失った秀次(新納慎也)は関白の座を放棄し聚楽第(じゅらくてい)から出奔、信繁(堺雅人)を頼って京の真田邸に身を寄せる。一方、信繁は秀吉から、大谷吉継(片岡愛之助)の娘・春(松岡茉優)との結婚を命じられる。秀吉の怒りを恐れた秀次は、信幸(大泉洋)を伴い高野山へ向かう。秀次の娘の運命を託された信繁は、命を救うため、堺の伝説の商人・呂宋助左衛門(松本幸四郎)のもとを訪れる。
信繁(堺雅人)は、秀吉(小日向文世)じきじきの肝いりで、大谷吉継(片岡愛之助)の娘・春(松岡茉優)を正室に迎える。信幸(大泉洋)は、秀吉が新たに築城しようとする伏見城の普請を受け持つことになるが、うまくいかない。一方、きり(長澤まさみ)は細川ガラシャ(橋本マナミ)と出会いキリスト教に興味を抱くようになる。権力の絶頂にある秀吉は嫡男・秀頼の行く末を心配するが、老いが秀吉を激しくむしばみ始める。
大地震に見舞われ、落成を前に伏見城は倒壊してしまう。秀吉(小日向文世)から普請を命じられていた昌幸(草刈正雄)は生きがいを失いふさぎこむ。秀吉は再び大陸へ攻め込むと言い出し、さらにはバテレンへの弾圧を強める。きり(長澤まさみ)が親しくなった玉(橋本マナミ)らキリシタンたちに危機が迫る。秀吉の老いがますます進み、家康(内野聖陽)ら大名たちに混乱を巻き起こす。信繁(堺雅人)らは必死に隠そうとするが…。
秀吉(小日向文世)の死期が近づく。遺言状をめぐり対立する三成(山本耕史)と家康(内野聖陽)。寧(鈴木京香)は権力争いに心を痛める。一方、茶々(竹内結子)は、秀頼を秀吉に会わせようとしない。信繁(堺雅人)は茶々を説得して親子の対面を実現させようとするが…。そして三成は、昌幸(草刈正雄)に家康暗殺を依頼。出浦(寺島進)は単身、徳川屋敷に忍び込むが、そこには本多忠勝(藤岡弘、)が待ち構えていた！
上杉景勝(遠藤憲一)、宇喜多秀家(高橋和也)など有力大名たちによる政権運営が始まる。家康(内野聖陽)と三成(山本耕史)は、お互いに宴(うたげ)を開いては、自分の陣営の大名を増やそうと躍起になる。加藤清正(新井浩文)や伊達政宗(長谷川朝晴)も徳川に傾き、次第に三成の形勢は不利に。信繁(堺雅人)や大谷吉継(片岡愛之助)がいさめるのも聞かず、三成はある行動を起こす。
秀吉の遺言をことごとく無視し、自らの影響力を強めていく家康(内野聖陽)。三成(山本耕史)は家康を討つため伏見城下の徳川屋敷を急襲することを決意するが、暗殺計画は本多正信(近藤正臣)に漏れてしまう。正信は諸大名に危機を訴え屋敷の守備に駆けつけるよう呼びかけ、徳川につくかどうかを試す。一気に形勢不利となった三成を救うため、信繁(堺雅人)は、昌幸(草刈正雄)のもとを訪ね、思いもよらぬ提案を行う。
家康暗殺に失敗し謹慎することになった三成(山本耕史)。それでも収まらない清正(新井浩文)らは三成襲撃を計画する。信繁(堺雅人)は伏見城下での武力衝突を恐れ、きり(長澤まさみ)に上田へ帰るよう指示するが、きりは玉(橋本マナミ)のもとに身を寄せる。信繁は、信幸(大泉洋)と協力して三成を守ろうと立ち向かう。そして、家康(内野聖陽)は会津の景勝(遠藤憲一)を攻めることを決意。いよいよ、関ヶ原の戦いが迫る！
上杉攻めのための徳川軍に従っていた真田家に大坂で三成(山本耕史)や刑部(片岡愛之助)が打倒家康(内野聖陽)のために挙兵したという報(しら)せがもたらされる。どちらに味方すべきか、信繁(堺雅人)、信幸(大泉洋)、昌幸(草刈正雄)の三人は下野国・犬伏(いぬぶし)の地で白熱した議論を戦わせる。一方、きり(長澤まさみ)は三成らの人質となっていた玉(橋本マナミ)を救出に向かう。そして、三人が下した結論とは？
昌幸(草刈正雄)と信繁(堺雅人)は、信幸(大泉洋)と別れ、徳川勢を迎え撃つために上田城へ。途中、昌幸と信繁は沼田城に立ち寄るが、稲(吉田羊)は思いがけない行動に出る。一方、信幸は家康(内野聖陽)から上田攻めの先ぽうを命じられる。初陣の秀忠(星野源)は本多正信(近藤正臣)とともに兵を進める。徳川勢を撃退しつつ、しかし信幸とは戦わないために信繁は一計を案じる。そして佐助(藤井隆)が衝撃の知らせを届ける。
関ヶ原での西軍敗北により徳川に降伏した信繁(堺雅人)と昌幸(草刈正雄)。信幸(大泉洋)と忠勝(藤岡弘、)による、家康(内野聖陽)への必死の助命嘆願により、高野山への流罪と決まる。しかし、その代わりに家康が信幸に命じたのは厳しい条件であった。一方、大坂に立ち寄った信繁は、三成(山本耕史)と刑部(片岡愛之助)の最期について知ることになる。そして高野山に向かった信繁たち一行を待ち構えていたのは…。
紀州九度山村に幽閉となった昌幸(草刈正雄)と信繁(堺雅人)ら一行。昌幸は信之(大泉洋)を通じ何度も赦免を願い出るが、家康(内野聖陽)はそれを無視して着々と天下取りを進めていく。一方、一つ屋根の下で共に暮らすことになったきり(長澤まさみ)と春(松岡茉優)。信繁ときりの信濃での思い出話を聞き、春は思い悩む。やがて月日が経ち、死期を悟った昌幸は、ある夜信繁に、徳川と豊臣が将来激突した場合の策を授ける。
信繁(堺雅人)は、春(松岡茉優)らとの九度山での暮らしを満喫していた。信之(大泉洋)にも、赦免嘆願はもう不要だと答える。ただ、父としては長男の大助(浦上晟周)をどのように育てるべきなのかに悩んでいた。一方、かつて信繁がルソンに逃がしたたか(岸井ゆきの)が、海外の珍しい紐(ひも)を持って訪ねてくる。信繁はその紐を見てあることを思いつく。そんなある夜、謎の人物が突然現れ、信繁を迎えに来たと告げる！
九度山での生活を楽しんでいた信繁(堺雅人)のもとへ、宇喜多秀家の家臣だった明石全登(小林顕作)が訪ねてくる。大坂城で徳川家康(内野聖陽)を相手に戦ってもらいたいと信繁に懇願する。信繁は断るが、そこに現れたのは…。そして豊臣秀頼(中川大志)と茶々(竹内結子)が苦境に立たされていることを知った信繁に、きり(長澤まさみ)は…。大きな決断を迫られた信繁は、息子の大助(浦上晟周)を呼び、くじを引けと迫る。
豊臣秀頼(中川大志)に味方することを決意した幸村(堺雅人)。しかし、牢人たちが大坂城に集まっていることを知った家康(内野聖陽)は、九度山の見張りを増やすように命じる。幸村は、脱出のための策を練る。一方、信之(大泉洋)には家康からの出陣命令が届く。信之は、二人の息子の初陣にしようとするが、稲(吉田羊)から、ある提案がなされる。そして、大坂城に向かった幸村は、茶々(竹内結子)と運命の再会をする。
幸村(堺雅人)は、久しぶりに茶々(竹内結子)との再会を果たす。一方、家康(内野聖陽)は、幸村が大坂方に加わったことに大きな恐れを抱き、出陣を急ぐ。大坂城に集まった牢人たちの中には、後藤又兵衛(哀川翔)、毛利勝永(岡本健一)、長宗我部盛親(阿南健治)らがいた。豊臣秀頼(中川大志)は幸村に総大将になってもらいたいと願っていたが、又兵衛や勝永らは激しく異議を唱える。そこで、幸村は一つの策を提案する。
徳川軍が大坂城に迫る中、茶々(竹内結子)は幸村(堺雅人)と密かに会い、ある願い事をする。一方、秀頼(中川大志)の御前で五人衆を集めての軍議が開かれる。幸村だけは、家康(内野聖陽)のいる京へ攻め込むことを主張するが、みな反対する。次第に勝永(岡本健一)は幸村の意見を認めるようになるが、又兵衛(哀川翔)だけは籠城すべきだと猛反対し続ける。そして、ついに秀頼が決断をくだすときが訪れる…。
幸村（堺雅人）は、大坂城の最大の弱点となる南側に出城を造ることを思いつく。しかし、同じことを考えている男がもう一人いた。さて、織田有楽斎（井上順）と大蔵卿局（峯村リエ）は、牢人衆を決して信じようとしない。豊臣家の態度に業を煮やした又兵衛（哀川翔）と勝永（岡本健一）は、大坂城を出ると言い出す。しかし、そのとき秀頼（中川大志）は…。一方、信之（大泉洋）の命を受けて松（木村佳乃）が大坂に向かっていた。
幸村（堺雅人）が築いた真田丸砦に、家康（内野聖陽）は大きな脅威を感じる。徳川軍の中には、信之（大泉洋）の２人の息子たちや、景勝（遠藤憲一）らの姿もあった。幸村は、大助（浦上晟周）らとともに徳川軍を挑発。いらだった一部の徳川兵は一気に真田丸を落そうと攻めかかる。しかし、そのことを知った家康は激しく憤る。真田丸では、又兵衛（哀川翔）や勝永（岡本健一）、盛親（阿南健治）らの牢（ろう）人衆が待ち構えていた
幸村（堺雅人）が築いた真田丸砦を攻めあぐねる家康（内野聖陽）は、幸村に１０万石の領地を約束するなどさまざまな調略に乗り出す。有楽斎（井上順）らの強い勧めで秀頼（中川大志）は和睦を決意するが、幸村は有楽斎の言動には裏があるとあやしむ。幸村は、意を決して茶々（竹内結子）へのじか談判に挑む。一方、家康の陣にはイギリスから取り寄せた大砲が到着。運命の砲弾が、大坂城に向けて放たれる！
茶々（竹内結子）は、幸村（堺雅人）の反対を押し切り、家康（内野聖陽）との和睦に傾く。和睦交渉での阿茶局（斉藤由貴）の寛大な態度に、きり（長澤まさみ）は大きな不安を感じる…。結局、大坂城の外堀を埋め、真田丸砦を破却することが決定してしまい、幸村は激しい衝撃を受ける。もはや戦うすべを失った又兵衛（哀川翔）や勝永（岡本健一）らの、豊臣家への怒りが頂点に達する…
豊臣と徳川の和睦の後、真田丸は取り壊され、大坂城は堀も埋め立てられてしまった。幸村（堺雅人）は起死回生を狙い、家康（内野聖陽）をわなにかけるよう佐助（藤井隆）に命じる。佐助は、もし家康暗殺に成功したら夫婦になって欲しいときり（長澤まさみ）に告げ徳川の陣へ。家康との頭脳戦が展開する中、幸村は不思議な型の銃を手に入れる。一方幸村からの書状を読み、その真意を悟った信之（大泉洋）は、大坂へ向かうと言い出す
幸村（堺雅人）からの書状を読んだ信之（大泉洋）は、幸村が死を覚悟していると直感し大坂行きを決意する。一方、豊臣方と家康（内野聖陽）との最終決戦～大坂夏の陣～がいよいよ始まる。幸村は又兵衛（哀川翔）や勝永（岡本健一）とともに策を立てる。徳川軍をくいとめるのは道明寺。しかし、豊臣方の策はことごとく漏れていた…。ついに幸村は、春（松岡茉優）を城から出すことに。そして、きり（長澤まさみ）には最後の使命が…
豊臣と徳川の決戦が始まった。大坂城を出て、野戦に持ち込む幸村（堺雅人）だったが、形勢は圧倒的に不利。死を覚悟する茶々（竹内結子）に、幸村は「望みを捨てなかった者にのみ、道は開ける」と諭す。やがて勝永（岡本健一）らの活躍により戦況は一転、豊臣方は徳川軍を次々と撃破する。だが秀頼（中川大志）のもとに、幸村が寝返ったという噂が広がる…。幸村は、家康（内野聖陽）ただ一人に狙いを定め、一騎で突き進んでいく！
