舞台は総人口230万人弱、東京西部の大部分を占める巨大な都市。その都市は、人口の約8割が学生ということから、「学園都市」と呼ばれていた。 学園都市の生徒たちは、超能力を発現させるための特殊なカリキュラムに組み込まれ、発現した能力によって、「無能力者（レベル0）」から「超能力者（レベル5）」までの6段階で査定されていた。 主人公“上条当麻”（かみじょうとうま）は、学園都市の高校生だが、その評価は落第寸前のレベル0。なぜなら彼の右手には、異能の力ならなんでも打ち消す「幻想殺し（イマジンブレイカー）と呼ばれる能力が宿っていたからだ。そして彼はその能力のせいで常に不幸な人生を送っていた。 しかし、そんな日常に突如変化が訪れる。夏休みに入ったばかりの日、彼の部屋に、純白の修道服を着たシスターがいきなり空から降ってきたのだ！ 呆然とする“当麻”に向かって、“禁書目録（インデックス）”と名乗る少女――どう考えても偽名にしか思えない少女――は、「自分は10万3000冊の魔道書を記憶しており、そのせいで魔術師に狙われている」などとオカルト発言を連発。いぶかしむ“当麻”だったが、その日の夕方、彼の前にその“魔術師”が姿を現す。 突然の展開に戸惑う“当麻”に、その魔術師は「魔女狩りの王（イノケンティウス）」を作り出して攻撃を繰り出してくる！ やむなく“当麻”は、“インデックス”を守るべく異能を打ち消す力を持つ右手を握り、立ち向かうが……。
On the day Touma Kamijou and Index see Academy City's space elevator, Endymion in the distance, they meet a Level 0 girl with an amazing singing voice, Arisa Meigo. As the three enjoy their time together after school, magic-user Stiyl Magnus suddenly attacks them. His target: Arisa. Why would a girl from the science side be targeted by someone from the magic side, Touma wonders. In the chaos of Stiyl's attack, he tells Touma, Index and Arisa that she might cause a war between the magic side and the science side.