Johann Sebastian Bach arbeitet als Organist und Kapellmeister für Herzog Wilhelm Ernst in Sachsen-Weimar. Diesem missfällt, dass Bach zusätzlich für seinen Neffen Ernst August I. musiziert. Nachdem, anstelle von Bach, Wilhelm Drese neuer Hofkapellmeister wird, folgt Bach dem Angebot des Musik fördernden Fürst Leopold, Hofkapellmeister in Anhalt-Köthen zu werden. Herzog Wilhelm Ernst weigert sich, Bach nach Anhalt-Köthen gehen zu lassen. Zur gleichen Zeit veranstaltet Marchand einen musikalischen Wettstreit in Dresden. Bach reist ohne Genehmigung des Fürsten nach Dresden und wird Marchands einziger Konkurrent. Bach geht als Sieger hervor, weil Marchand am Vortag des Wettstreits abreist, nachdem er Bach am Cembalo problemlos quer durch alle Tonarten hat spielen hören. Als Wilhelm Ernst durch sein Handeln auf Grund von Bachs in Dresden gewonnener Reputation seinen eigenen Ruf gefährdet, entlässt er Bach in Ungnade und Bach kann mit Ehefrau Maria Barbara und den gemeinsamen Kindern nach Köthen abreisen.
Bach begleitet Fürst Leopold nach Karlsbad und wird von Leopolds Vetter Christian Ludwig, dem Markgrafen von Brandenburg um die Komposition von sechs Konzerten, den späteren „Brandenburgischen Konzerten“, gebeten. Nach seiner Rückkehr nach Köthen erfährt der schockierte Bach vom Tod seiner Frau Maria Barbara; sie hinterlässt ihm vier Kinder. Bach Köthen verlassen, scheitert aber mit seiner Bewerbung an der Hamburger Sankt Jacobi-Kirche an der Forderung der Kirchenväter nach einer Geldzahlung durch Bach. Bei Proben zu seiner Kantate „Durchlauchtster Leopold“ lernt Bach die Sängerin Anna Magdalena Wilcke kennen und heiratet sie wenig später. Auch Fürst Leopold heiratet, und zwar seine Kusine Friederike Henriette von Anhalt-Bernburg, die sich bald als musikfeindlich herausstellt. Fürst Leopold wendet sich von der Musik ab und dem Militär zu. Da erfährt Bach, dass an der Schule der Leipziger Thomaskirche ein neuer Kantor gesucht wird. Trotz der schlechteren Arbeitsbedingungen in Leipzig willigt Bach ein, u. a., um seinen Söhnen eine Universitätsausbildung in Leipzig zu ermöglichen.
Bach ist unzufrieden mit seiner Arbeitsstelle in Leipzig, einerseits durch das Arbeitspensum, andererseits, weil man ihm die Musik zu den Gottesdiensten vorschreiben will. Ferner hat er mit einem Mangel an Talent unter den im Chor singenden Thomas-Schülern zu kämpfen. Da nimmt Bach das Angebot des Kaffeehausbesitzers Zimmermann an, das „Collegium musicum“ in dessen Kaffeehaus zu leiten. So findet Bach Gelegenheit, Cembalokonzerte zu schreiben; zusätzlich plant er mit seinem Textdichter Christian Friedrich Henrici (Pseudonym: „Picander“) eine monumentale Passionsvertonung nach dem Matthäus-Evangelium, der späteren „Matthäus-Passion“. Mit der „Matthäus-Passion“ stößt er auf das Unverständnis seiner Vorgesetzten, da ihm sein Arbeitsvertrag eine „opernhafte“ Ausgestaltung seiner Musik verbietet; zusätzlich werden ihm Nachlässigkeiten in seiner Tätigkeit als Lehrer an der Thomas-Schule vorgeworfen. Als sich der Konflikt zuspitzt, kürzt der Kirchenrat Bachs Bezüge. Die Situation bessert sich für Bach erst, als sein Weimarer Freund Johann Matthias Gesner neuer Rektor der Thomas-Schule wird und Bach u. A. ermöglicht, sein „Weihnachtsoratorium“ aufzuführen. Wenig später wird Bach auch vom Erbprinzen von Kassel geehrt. Doch nach drei Jahren muss Gesner Leipzig wieder verlassen; Konrektor Johann Heinrich Ernesti wird sein Nachfolger. Doch auch zwischen Ernesti und Bach kommt es zu Spannungen über die Neubesetzung der Position des Chorpräfekten im Thomanerchor. Bach fühlt seine Position gestärkt, als er von Graf Kayserling zum Hofkompositeur ernannt wird. Etwa zu dieser Zeit stellt Bach die Komposition von geistlichen Kantaten ein und konzentriert sich auf weltliche Werke wie die „Goldberg-Variationen“ sowie die „Bauern-Kantate“, die ein großer Erfolg wird. Als Bach die „Johannes-Passion“ zur Wiederaufführung bringen will, wird ihm dies vom Rat untersagt, weil er den Text angeblich nicht hat genehmigen lassen.
Bach, inzwischen 62 Jahre alt, wird mit neuen musikalischen Stilrichtungen konfrontiert, denen seine Söhne Wilhelm Friedemann und Carl Philipp Emanuel folgen. Bach wird vom Preußenkönig Friedrich II., Carl Philipp Emanuels Arbeitgeber, zur Audienz geladen und bekommt von ihm ein Thema zur Improvisation. Wieder in Leipzig zurückgekehrt, widmet sich Bach dem Thema des Königs und komponiert daraus das „Musikalische Opfer“. Als bei Bach Grauer Star diagnostiziert wird, wagt er eine Operation durch den englischen Augenspezialisten John Taylor. Trotz seines immer schlechter werdenden Gesundheitszustands nimmt Bach Johann Gottfried Müthel als Schüler an, sieht sich aber nur sehr begrenzt in der Lage, ihn unterrichten zu können. Währenddessen hegt Henrici die Hoffnung, mit Bach bald wieder an Kantaten arbeiten zu können. Als Bach Besuch von seiner Tochter Liesgen erhält, bricht er zusammen und stirbt, zehn Tage später, am 28. Juli 1750.