江戸一番の札差三国屋の主人・徳右衛門（竜雷太）は、何をやっても長続きせず放蕩の限りを尽くす孫・卯之吉（中村隼人）の将来を心配し南町奉行所の同心に就職させる。しかし、その徳右衛門の思惑とは裏腹に、卯之吉は、周りの一風変わった人々に引き寄せられていく。そして、太鼓持ちの銀八（石井正則）や、江戸の侠客親分・荒海ノ三右衛門（渡辺いっけい）らが、卯之吉に魅了されて仲間になっていく。
美鈴（新川優愛）の実家である溝口左門（山口馬木也）の道場が襲われ、家宝である宝刀・豊後行平が盗まれてしまう。卯之吉（中村隼人）は、溝口左門の弟子で大名の三男坊・梅本源之丞（石黒英雄）と共に、美鈴を救うために立ち上がる。卯之吉の子分を自負する荒海ノ三右衛門（渡辺いっけい）の調べで、徐々に奪われた刀の秘密が見えてくる。
油問屋・廣國屋の一人息子・七之助（込江海翔）が高尾山の天狗にさらわれるという事件が起こる。見習い同心の卯之吉（中村隼人）は筆頭同心・村田（池内博之）から探索を命じられるが捜査は難航。美鈴（新川優愛）が自ら志願し、廣國屋の女中として潜入捜査に乗り出すことに。そこで七之助は、廣國屋夫婦の間に生まれた子ではなく、実は女盗賊・お弓（原田佳奈）の子であることが判明、裕福な商家に隠された秘密に、卯之吉が迫る！
密かに吉原遊びを楽しんでいた内与力・沢田彦太郎（小沢仁志）が遊女殺しに巻き込まれ吉原に監禁状態となる。沢田の窮地を救うため卯之吉（中村隼人）たちは集まるが、吉原では卯之吉は三国屋の若旦那として顔が通り過ぎているため、同心として乗り込むことができない。そこで卯之吉が、売れない役者・由利之丞（柳下大）をニセ同心・八巻卯之吉にしたて吉原に潜入。はたして卯之吉たちは沢田を助け出せるのか…。
霞ノ小源太一党が江戸で暗躍する。与力の沢田（小沢仁志）は、老中や町奉行から早く捕縛せよとプレッシャーをかけられ泥酔し倒れる。卯之吉（中村隼人）は、沢田の治療のため、友人の医者・白雲軒（葛山信吾）の所に連れていく、そこで、白雲軒から貧しい人々にただ同然で医療を提供する爛堂（山田純大）という医者が居ることを聞き興味を持つ。しかし、この爛堂には別の顔が…。
「この子は、同心の八巻様のお子…」と荒海ノ三右衛門（渡辺いっけい）の家に、置手紙といっしょに謎の赤ん坊が届けられた。誰の子なのか解らないまま子守で右往左往する卯之吉（中村隼人）と美鈴（新川優愛）。実はその赤子は盗賊・神龍一家の亡き親分・権太夫と兼（雛形あきこ）との間に生まれた子であることが判明。子供をまっとうに育てたいと望む母の思いから卯之吉を頼ったのだ。
五年前、一万両にものぼる大金を盗み江戸から逃げた大盗賊・夜霧ノ治郎兵衛一党が舞い戻る。村田（池内博之）ら南町奉行所の同心たちは血眼で捜索を開始するが、卯之吉（中村隼人）だけは一人、荒物屋の和泉屋太吉が殺された事件の担当に。そんな中、殺された太吉が盗賊・夜霧ノ治郎兵衛一味で、長屋の地下に一万両を隠していたことがわかる。一万両を巡り、夜霧ノ一党と卯之吉がぶつかる。
南町奉行所同心・八巻卯之吉（中村隼人）の名を騙り武芸達者な侍を斬り殺す事件が頻発。奉行所内では嫌疑をかけられた卯之吉は閉門蟄居（ちっきょ）を言い渡され遊びもできず困惑する。そんな中、卯之吉のことを敵と思い込みあだ討ちのため吉永新二郎（山口翔悟）がやって来る。一度は命を狙われるが、源之丞（石黒英雄）の登場で難を逃れる。下手人の狙いは何か？裏で操るものがいるのか？卯之吉を罠にはめようとする敵の正体は？
南町奉行所同心・八巻卯之吉（中村隼人）の命を狙い失敗し、捕縛された元女盗賊のお峰（青山倫子）が火事騒動の中、牢から脱走、江戸中の闇渡世から賞金が出て、刺客たちが卯之吉の命を狙う。そんな中、孤高の刺客・佐吉（合田雅吏）が卯之吉の命を狙い八巻家を襲う。応戦する美鈴（新川優愛）に危機が迫るその時、卯之吉が身を挺して美鈴を守る。そんな佐吉の過去に、菊野（稲森いずみ）が関係していた…。
八巻卯之吉（中村隼人）の殺害に向け、刺客として吉兵衛（宮川一朗太）が登場。吉兵衛は、偽卯之吉が由利乃丞（柳下大）と知らず罠（わな）を仕掛ける。そんな中、卯之吉は徳右衛門（竜雷太）から両親の死の真実、宿敵・天満屋（柴俊夫）との関係を告げられる。一方、卯之吉に化けた由利乃丞は、美鈴（新川優愛）と共に罠（わな）にかかり、絶体絶命に…。その時、卯之吉たちが現れる一網打尽に、その騒動の中で美鈴が傷つく。
桜舞い散る春の江戸。将軍が病に倒れ、徳川政権を揺るがす事態が発生。そんなことなどつゆ知らず、南町奉行所の同心で、実は江戸一番の豪商・三国屋徳右衛門の孫である八巻卯之吉（中村隼人）は近頃、寺社巡りにハマり、寺の境内にて自らに瓜二つの謎の男とすれ違う。一方、夜の江戸にて甲府勤番を名乗る謎の籠が襲われる。そこに卯之吉の先輩の南町同心・村田（池内博之）たちが遭遇する。
将軍の実弟で後継候補の幸千代と同心・八巻卯之吉（中村隼人）がそっくり瓜（うり）二つと知った老中・甘利（松本幸四郎）と沢田彦太郎（小沢仁志）は、屋敷から失踪した幸千代の代わりに卯之吉を替え玉にし、幸千代を訪ねて屋敷を訪れた大奥御年寄・富士島（萬田久子）に対してなんとか誤魔化（ごまか）そうとする。一方、江戸見物をする幸千代とその護衛を仰せつかった美鈴（新川優愛）は、金細工師の娘と遭遇する。
一向に屋敷に戻らない幸千代（中村隼人）を案じた老中・甘利備前守（松本幸四郎）は、幸千代を南町同心・八巻卯之吉として活動させるという奇策を思いつく。そのことで南町奉行所では、急に捜査に情熱を燃やす八巻卯之吉（本当は幸千代）の勤務態度に村田（池内博之）たち同僚は戸惑う。一方、甘利の屋敷を訪れた富士島（萬田久子）は、上様からの命として、甘利の屋敷に避難用の抜け穴を掘れと命じる。
幸千代を殺し損ねた大奥御年寄・富士島（萬田久子）は、大名梅本家の三男・源之丞（石黒英雄）を、卯之吉（中村隼人）の友人とは知らずに仲間に引き入れる。一方、江戸の外れの塗師の仕事場で死骸が動くという幽霊怪事件が発生、同心・八巻に身をやつした幸千代が現場を捜査するが、謎は深まるばかり。その頃、弟の幸千代を思いやり、上様から葵の御紋入りの食器が賜われることとなったことを富士島（萬田久子）から告げられる。
甲府より、幸千代の許嫁（いいなずけ）・真琴姫（深川麻衣）が上京することとなった。警護には甲州勤番の侍が、江戸入り後は八巻卯之吉（中村隼人）を敬愛してやまないヤクザの大親分・荒海ノ三右衛門（渡辺いっけい）がそれに加わる。一方、街では川に死体が流れ着き同心たちが捜査を始めるが、調べがまったくできない幸千代を案じた銀八（石井正則）は、屋敷の卯之吉に助けを求める。
真琴姫は無事、江戸入りし老中・甘利の屋敷に入るが、幸千代とは会えずじまい。その頃、江戸の街では悪質な辻（つじ）斬りが発生し、幸千代を思わせる幸と書いた紙が残される。卯之吉（中村隼人）は死骸を検分し、犯人は真琴姫を襲った公家崩れの殺し屋だと見抜く。美鈴（新川優愛）は卯之吉との関係がうまく行かず悩む。一方、上京したものの自分と会ってくれない幸千代を思って苦しむ真琴姫を思い、卯之吉は、ある作戦を思いつく
ついに卯之吉（中村隼人）と幸千代の替え玉作戦が大奥御年寄・富士島（萬田久子）に気づかれてしまう。富士島の弟・住吉屋藤右衛門（羽場裕一）は大規模な偽小判の生産に着手する。そのため町では小判の代わりに米が値上がりし、庶民の生活が立ち行かない事態が発生。しかしそんな事態にもかかわらず屋敷の卯之吉は、あるきめんです老師の算法に夢中。一方、民の苦しみを救えず自らの無力を感じた幸千代は、卯之吉に出動を依頼する
卯之吉（中村隼人）の策により一度は偽小判の摘発に成功するが、米騒動は収まらない。また美鈴（新川優愛）は卯之吉のついた嘘に傷つき、別れを決意してしまう。そんな中、住吉屋に言いくるめられた両替商たちは、インチキ占い師・呑龍先生のお告げを信じて米投機に財産を投入。米価の値上がりを誘導することで三国屋を追い落し滅ぼそうとする住吉屋の思う壺となる。富士島姉弟は勝利を確信し、最後の仕上げに取り掛かかる。
大奥御年寄・富士島（萬田久子）たちにより、卯之吉（中村隼人）は誘拐されてしまう。行方を捜索しようと三右衛門（渡辺いっけい）たちが江戸を疾走する中、甲府へと隠密調査に向かっていた源之丞（石黒英雄）も戻り、富士島の出自の秘密が明らかに。三国屋徳右衛門（竜雷太）は住吉屋の怪しい米投機をカラクリを見抜こうと四苦八苦。幸千代と美鈴は卯之吉を救い出すべく、捨身の潜入に臨む。
三国屋徳右衛門（竜雷太）が老中・甘利（松本幸四郎）の命で甲州の立て直しのため旅立つ中、その留守を預かる為、卯之吉（中村隼人）の叔母・おカネ（若村麻由美）がやってくる。おカネの一番の仕事は、美鈴（新川優愛）を卯之吉の嫁候補として見極めることであった。その頃、江戸では頻繁に大火事が起こる。一方、卯之吉は、濱島（古川雄輝）と出会い「火除け地」の構想に意気投合するが、火事が悪党による火付けと気づく…。
八巻家では、美鈴（新川優愛）がおカネ（若村麻由美）に家事でしごかれ自信を無くしていた。そんな時、大奥の秋月ノ局（前田美波里）から頼母子講の運営を任されていた講元（運営者）が世直し衆に襲われ殺害される。全ては尾張家老・坂田（新藤栄作）の陰謀。秋月ノ局から内々に相談された老中・甘利（松本幸四郎）は内密に捜査を進めるが、逆に秋月ノ局の怒りを買いピンチに立つ。甘利を助けるため卯之吉（中村隼人）たちが動く。
荒海一家の厄介になりたいと訳ありの子供・昇太郎（三上来輝）がやって来る。三右衛門（渡辺いっけい）は昇太郎の様子を見て、ヤクザの盃は交わさず見習いとして受け入れる。江戸の街では世直し衆が夜な夜な押し込み強盗として暴れていた。その中に、猪五郎（比留間由哲）というやくざ者が居た。猪五郎は昇太郎の親の仇でもあった。そんな中、卯之吉（中村隼人）の前に三右衛門の元親分・権平（花王おさむ）が現れる。
江戸が長雨の影響で不景気が長引く中、尾張藩家老・坂田（新藤栄作）は将軍に景気対策の目玉として「日光社参」を勧めつつ、濱島（古川雄輝）たち世直し衆に接近する。一方、おカネ（若村麻由美）のシゴキに悩む美鈴（新川優愛）は濱島の過去を知り同情。そんな中、世直し衆の大越（青山草太）は、三国屋の用心棒・水谷（村田雄浩）が仇討の相手と勘違い。死を覚悟する水谷を止めるため、卯之吉（中村隼人）たちが駆けつける…。
銀八（石井正則）の故郷・下総は、長雨による増水で利根川が決壊の危機に晒されていた。そんな中、下総でバケモノが暴れ堤が壊れたとの知らせが届く。老中・甘利（松本幸四郎）の命を受け、南町奉行所の沢田（小沢仁志）は壊れた堤を視察に、卯之吉（中村隼人）は、バケモノの正体を暴くため下総に向かう。現地には、下総の危機を聞き付けた濱島（古川雄輝）も来ていた。果たして、卯之吉たちは銀八の故郷を守ることができるのか。
濱島（古川雄輝）率いる「世直し衆」は夜な夜な暗躍していた。必死に捜査を続ける南の同心・村田（池内博之）たちは、世直し衆を何度も追い詰めるが、ここ一番の所で逃がしてしまい窮地に至る。一方、卯之吉（中村隼人）は、ひょんなことから病で苦しむお登勢（橋本マナミ）を助け、診察し投薬もしてやる。卯之吉のやさしさに励まされ、お登勢は気色を取り戻す。そんな中、南町奉行所に「世直し衆」の正体を告げる密書が届く。
卯之吉（中村隼人）は「世直し衆」の中に美鈴（新川優愛）が居たことを源之丞（石黒英雄）から知らされる。一方、尾張の家老・坂田（新藤栄作）は、尾張の商人・香住屋（山崎銀之丞）を使い江戸の商人から投資の金を集めていた。姿を消していた濱島（古川雄輝）が突然、卯之吉の前に現れ、美鈴が亡くなったと伝えるが、信じない卯之吉。卯之吉の仲間たちは必死に美鈴を探すが、江戸のはずれに悪党たちが集まっていると聞きつける。
尾張の家老・坂田（新藤栄作）は、濱島（古川雄輝）率いる世直し衆を陰で操り、香住屋（山崎銀之丞）を使い、江戸の商人たちに江戸ではなく尾張に投資させる企てを進めていた。そんな中、卯之吉（中村隼人）は、将軍を講元にする公金貸付を思いつき、江戸からの金の流出を食い止めようと画策。江戸中の商人たちの金を三国屋に集めて、江戸城の御金蔵に運び込もうとするが、そこに世直し衆と美鈴（新川優愛）の刃が襲いかかる。
