Isabel y Alfonso viven felices en Arévalo. Un día son llevados a la corte de Segovia por orden de su hermanastro, el rey Enrique IV. Quedan bajo el cuidado de la reina, que los desprecia y teme porque son una amenaza para el futuro de la hija que espera.
Burgos, septiembre de 1464. La conspiración de Pacheco y Carrillo alcanza su plenitud con la Rebelión de los Nobles; se acusa al rey Enrique de secuestrar a Isabel y Alfonso, de dejar el poder a Beltrán de la Cueva y de no acotar a moros y judíos.
La guerra civil provoca el caos en Castilla. Enrique IV, rey poco amigo de las guerras, intenta llegar a un pacto para evitar un mayor derramamiento de sangre al pactar la boda de Isabel con Pedro Girón, hermano de Pacheco. ¿Qué sucederá ahora con Isabel?
Tras la muerte de su hermano, Pacheco abandona el bando enriqueño y vuelve con la Liga nobiliaria atraído por Carrillo, que no duda en ofrecerle la Orden de Santiago. La guerra se recrudece y los dos ejércitos rivales se citan en una batalla crucial.
Tras la muerte de Alfonso, Carrillo tiene claro que la guerra ha de continuar y que Isabel ha de suceder como reina. Enrique envía carta de pésame a Isabel y a toda Castilla. Isabel, decide negociar con Enrique, eligiendo ser heredera del propio Enrique.
Isabel consigue su objetivo pero Carrillo recela de lo firmado. Poco a poco, los hechos demostrarán que Carrillo tenía razón. El rey, acepta casar a Isabel con Alfonso, rey de Portugal pero Isabel se niega. Su negativa la llevará a una situación límite.
Isabel, atemorizada y hundida por las amenazas recibidas, no se decide en con quién casarse: el Duque de Guyena o Fernando de Aragón. Antes de tomar una decisión los investigará para elegir al mejor candidato, aunque no sea elegido por Enrique.
Isabel espera en Valladolid a Fernando... El problema ahora es cómo va a llegar allí. Cárdenas acude a Aragón para informarle de todo y Fernando asume que tiene que viajar a Castilla. Como Pacheco tiene espías en Aragón, Fernando organiza una estratagema.
Isabel está conmocionada. El hecho de conocer a Fernando ha aumentado más el nerviosismo... No puede definir sus emociones... Pero es evidente que se siente atraída por él. Fernando se da cuenta de su nerviosismo e intenta ganársela hablando.
La boda de Isabel y Fernando ha sido un éxito pero el tiempo va en su contra. Enrique, al recibir la noticia de la boda, estalla. En invierno, sin dinero y sin víveres, Isabel y los suyos viven momentos de tensión. El rey deshereda públicamente a Isabel.
Isabel y Fernando se refugian en Medina de Ríoseco. Pacheco, apoyado por Enrique, ataca a las ciudades afines a Isabel. Fernando consigue mantener el apoyo de Asturias. El rey de Aragón debe ir al frente y no puede dejar el reino sin mando.
Se elige papa a Sixto IV. Es el momento de desbloquear la bula de Isabel y Fernando. Al llegar a Aragón, el rey Juan sorprende a su hijo cuando le ordena ir a Valencia a recibir a Borja, con un consejo muy claro: apoyar a Pedro González de Mendoza.
Cabrera convence al rey para encontrarse con Isabel por el bien de Castilla. Enrique muere sin firmar documento que defina sucesor. Isabel, decide coronarse reina en Segovia. Nada la detiene para conseguir aquello por lo que tanto ha luchado: ser reina.
Tras la coronación de Isabel estallan los primeros problemas matrimoniales. Fernando cree que Isabel ejerce funciones que él considera propias de un monarca. Los nobles facciosos se alían y recurren a Portugal para proclamar reina a Juana la Beltraneja.
Isabel está de nuevo embarazada, pero antepone sus obligaciones como reina a su condición de mujer. Los intentos por evitar que Portugal apoye a Juana fracasan. Desde la corte de Alfonso V llega una noticia demoledora: Juana va a casarse con el rey luso.
¿Superarán Fernando e Isabel la traición de él? ¿Cómo afectará a la salud de la reina el aborto que ha sufrido? El futuro de Castilla sigue en el aire. Hay dos reinas para el trono y la Iglesia y el dinero judío decidirán cuál de las dos se sienta en él.
Mientras los últimos focos de resistencia juanista van cayendo, Isabel se debate entre imponer duras penas a los nobles vencidos o pactar con ellos. Una sublevación en Segovia pondrá en peligro la vida de la princesa Isabel, su única heredera.
Pacificada Castilla la Vieja, la reina viaja a Sevilla para imponer orden. En Sevilla, Isabel toma conciencia del problema que representan los falsos conversos y el médico judío Lorenzo Badoz le diagnostica su mal ginecológico y sugiere una intervención.
Isabel da a luz a Juan. Los reyes cumplen sus objetivos: la victoria sobre Portugal y un heredero varón. Isabel y Fernando difieren sobre pactar con Francia e implantar la Inquisición. En Granada, Muley-Hacén ha logrado conquistar a Isabel de Solís.
La infanta Juana ha nacido. Es un bebé sano y despierto. En Granada, Muley Hacén pretende convertir en heredero a Nasr, el hijo que ha engendrado con Isabel de Solís. Para ello, llama a la corte a su hermano, El Zagal, consciente del rencor que acumula Aixa.
Isabel aún se siente humillada por la aventura de Fernando con Beatriz de Osorio. El rencor y el temor a que una ofensa así se repita lastran sus compromisos como gobernante. Aixa sigue conspirando para que su hijo Boabdil sea emir.
Los éxitos en la guerra contra Granada animan a realizar ataques de mayor envergadura. Por fortuna para Isabel y Fernando, el bando musulmán está dividido. En Portugal el rey Juan ha decidido acabar con la hegemonía de la nobleza.
Un navegante consigue audiencia con Isabel. Desea que Castilla financie un viaje que abriría una nueva ruta hacia las Indias. Es Cristóbal Colón. Los reyes aprovechan la captura de Boabdil para lanzarlo contra el bando de su padre, capitaneado por El Zagal.
La guerra de Granada se decidirá si Málaga es sometida pero no caerá fácilmente. Mientras el asedio se prolonga, un cristiano originario de Nápoles que vive en Málaga traiciona a El Zagal y abre las puertas de la ciudad a las huestes de Fernando.
Con Granada cada vez más cerca de ser conquistada, Isabel y Fernando se enfrentarán a un nuevo problema: el príncipe Juan cae enfermo. Inesperadamente, el enlace entre Alfonso de Portugal e Isabel de Aragón y Castilla se convierte en un matrimonio por amor.
Granada debe rendirse, así lo ha decidido Boabdil. Las diferencias sobre el destino del dinero sobrante de la guerra llega a provocar el enfrentamiento entre los reyes. Para no perder el favor del Papa, Isabel y Fernando se plantean expulsar a los judíos.
Fernando e Isabel son recibidos en Barcelona con grandes muestras de alegría. Allí va a firmarse un tratado de paz con Francia. Pero Fernando sufre un atentado y tanto él como Isabel se dan cuenta de la fragilidad de lo conseguido.
El rey de Portugal se ampara en los tratados firmados por Castilla para reclamar los territorios en las Indias. La segunda expedición de Colón corre el riesgo de fracasar si los monarcas castellanos no llegan a un acuerdo con el soberano vecino.
La capacidad de gobierno de Colón en entredicho y el rey Carlos de Francia ganando la campaña italiana. Fernando e Isabel crean una alianza europea contra él y el matrimonio de sus hijos con los herederos del continente será la garantía.
La primogénita de Isabel y Fernando es la elegida por Manuel de Portugal para convertirse en reina del país vecino. No obstante, ella recalca su deseo de tomar los hábitos. Muy diferente es el talante de Juana que queda prendada de su esposo Felipe.
El matrimonio entre el príncipe Juan y Margarita es una celebración de dicha amorosa que sufre el zarpazo de la desgracia. En Italia, el rey de Francia intenta una maniobra para hacerse con el puerto de Ostia, la llave de la despensa de Roma.
Tras la muerte del príncipe Juan, los reyes juran como herederos a Isabel y Manuel, aunque les esperan problemas con las Cortes de Aragón. Granada sigue siendo mayoritariamente musulmana. Isabel y Fernando envían a Cisneros para agilizar las conversiones.
Las tensiones entre Juana y Felipe son cada vez mayores. Isabel, reina de Portugal, fallece y complica los planes sucesorios. En Granada, la dura campaña de conversiones iniciada por Cisneros provoca una revuelta.
La sucesión de Castilla y Aragón pasa por el nieto de Isabel. Su desaparición desata la alarma y la única opción es que las Cortes juren como herederos a Juana y su esposo. En Granada, ni Gonzalo Fernández de Córdoba puede sofocar la revuelta.
El archiduque Felipe acepta la oferta francesa para que él y Juana viajen hacia Castilla atravesando los dominios del rey Luis. Todos temen que los herederos de Castilla y Aragón acaben siendo retenidos como rehenes en Francia.
Juana y Felipe son jurados en Cortes como herederos, pero eso no resuelve la inquietud de Fernando e Isabel por la suerte que correrán sus reinos en manos de los príncipes. Conscientes de la influencia de Busleyden sobre Felipe, Isabel trata de ganárselo.
Felipe viaja a Francia para negociar la paz con Nápoles en nombre de Fernando. Tras la partida de su esposo, a Juana le obsesiona reunirse con él. Fernando e Isabel deciden que Juana se aleje de la corte, con la esperanza de calmar su ánimo.
Tras haberle puesto en ridículo, Fernando intenta recuperar la relación con Felipe. En realidad, su plan es otro, pues planea apartarle de la sucesión. Juana se siente desatendida por su esposo y sus desequilibrios empeoran.
Consciente de que el final de sus días se aproxima, Isabel consume sus últimas fuerzas intentando dejar arreglados todos los asuntos pendientes. Sin embargo, está en el aire el mayor de ellos: la sucesión. Castilla se prepara para la muerte de su reina.
Tras la muerte de la reina Isabel, tanto Fernando el Católico como Felipe el Hermoso luchan por sucederle. Juana, la legítima heredera al trono de Castilla, es víctima de esta situación y a todos les interesa demostrar su locura e incapacidad para gobernar.
