時に西暦2207年。突如太陽系に侵入した巨大物体〈グランドリバース〉が、幾重もの防衛網を突破し地球・新首都へと降下を果たした。未曾有の事態に、古代進を始めとする旧ヤマト艦隊クルーに密かに指令が下る。「ヤマトに集結せよ!!」果たしてその言葉の意味とは――!?
それは2年前にヤマトが遭遇した敵・デザリアムによる地球侵攻だった。彼らに内通する一派により、地球防衛軍司令部は無力化されてゆく。無数の降下兵により戦渦に包まれる新首都で、からくも再会を果たした古代と雪。しかし愛するふたりには悲劇が待ち構えていた……。
新都での戦闘は終結した。戦いの傷跡が残る都市を見下ろすようにそびえるグランドリバースで、デザリアムの聖総統スカルダートは、彼らの千年に及ぶ歴史を語り始める。彼らの正体とは!?
地球圏を脱したアスカは、イカルス天文台へ辿り着いた。そこには新生・宇宙戦艦ヤマト、そしてイスカンダル王族の忘れ形見――雪を失った古代進にとって唯一の家族サーシャが待っていた。
デザリアムに同調する者と反発する者、さまざまな思惑のなか彼らの地球入植が開始された。一方、第11護衛隊の捜索にあたるヤマトを戦艦グロデーズが急襲する。透明な敵を相手にどう戦うのか!?
雪を失い精彩を欠く古代は艦長職を解任。そんなおり再びグロデーズがヤマトに陽動を仕掛け、デザリアムの情報部将校アルフォンが乗り込んでくる。目的は［イスカンダルの欠片］だった――!!
ヤマトはボラー連邦の支配域を避けて時空結節点へ向かうため、一旦ガルマン星系を目指すことになる。その途上にあるオルフェ宙域において、グロデーズ艦隊が襲撃してくるが、それを予測していたヤマトは全天球レーダー室を使って敵艦を補足して反撃を開始。この機に攫われたサーシャたちの奪還を試みるが、グロデーズの撤退により失敗に終わった。その後、サーシャはグロデーズから他の艦に移され、どこかへと去っていった。
地球において反デザリアム陣営の決起が始動する。グランドリバースに侵入した南部達は親殺しのパラドックスを挙げ、歴史が変わったならデザリアムは既に消えているはずだと彼らの主張の矛盾を突くが、デザリアムは「自分達が消えることを承知でやって来た」「消えていないのはまだ未来が変わっていないため」と弁明する。お互いが物証に乏しい水掛け論だったが、スカルダートの巧みな話術と論点のすり替えにより南部たちは劣勢になり、決起は失敗に終わってしまった。
デザリアムの偽旗作戦によって地球人のガミラスへの憎しみが再燃。ガルマン・ガミラスとの関係が著しく悪化し、地球は着々と孤立させられていく。一方、ヤマトはガルマン・ガミラスの領域へ繋がる亜空間ゲートに突入するも、直前の戦闘において損傷した揚羽機が漂流してしまう。しかし、全天球レーダーを応用した精神感応で土門と揚羽の心が繋がり、揚羽機は無事合流を果たす。亜空間ゲートを抜けた先には、デウスーラIII世率いるガミラス艦隊が待機していたが、そこへ突然強力なエネルギー砲が襲い掛かった。
グロデーズの無限ベータ砲による被害を受けたガミラス艦隊は、これをヤマトからの攻撃と判断。ヤマトとガミラスの戦闘が勃発した。ヤマトはコスモハウンドとの連携によりデウスーラIII世の動きを封じることに成功。その際に事故でコスモハウンドが亜空間を漂流してしまうが、その機内でこれまで蟠りがあった土門と揚羽は和解を果たし、直後にガルマン・ガミラスの次元潜航艦に発見・救出される。戦闘終了後、ヤマトはデスラーの希望でガルマン星へ立ち寄ることになる。ガルマン星で待つデスラーの傍らには成長したサーシャの姿があった。